769.祸根(1/3)
血管内皮生长因子A(VEGFA)被认为是血管生成的关键调节剂，血管生成是指从已有的血管中形成新的血管，如肿瘤血管生成。VEGFA的产生受到转录因子如HIF1(缺氧诱导因子1)或致癌基因的调控。它的促血管生成活性是由VEGF受体的激活介导的(VEGFR1，VEGF2)，该受体可在内皮细胞、肿瘤细胞和部分免疫细胞上表达VEGFA在支持肿瘤进展方面具有双重功能:一是诱导血管形成，二是作为免疫抑制因子。免疫系统已成为控制肿瘤生长的关键因素。CD8T淋巴细胞是由成熟树突状细胞提呈肿瘤抗原衍生肽激活的，可以裂解肿瘤细胞。
然而，肿瘤发展出不同的逃脱机制来逃避免疫系统，如调节性T细胞(Tregs)的发展或诱导T细胞衰竭。不同的研究强调了VEGFA对这种基于T细胞的免疫抑制的直接或间接影响。本文就抗血管生成药物的免疫调节作用作一综述。
Tregs通过调节效应T细胞功能在免疫稳态中发挥关键作用。Tregs的比例在荷瘤小鼠和癌症患者中增加，并且通常与较差的总体存活率有关。在癌症患者中观察到恶性积液中的VEGFA与Treg的积累之间存在相关性，这表明VEGFA对Treg的潜在作用。一项荟萃分析还显示，VEGFA表达与肝细胞癌()中的肿瘤内Treg呈正相关。因此，VEGFA以直接或间接依赖的方式与肿瘤微环境中调节性T细胞的诱导和维持有关。
在癌症中，Tregs的积累可以通过不同的机制发生，例如预先存在的Tregs的扩增或传统的CD4T细胞转化为Tregs。未成熟的树突细胞(DC)可以在荷瘤啮齿动物中以TGFβ依赖性方式诱导Tregs增殖。一项初步研究表明，肿瘤细胞系衍生的VEGFA在早期影响造血祖细胞(HPC)的发育，导致DC分化和成熟受损。DC分化的抑制是由VEGFR2介导的。在小鼠模型中，HPCs上VEGFA与VEGFR1结合阻断了NFκB活化从而阻断DC成熟。在癌症患者中，血浆增加的VEGFA水平与外周血中未成熟DC的存在相关。成熟DC的减少与癌症患者外周血中髓源性抑制细胞(MDSC)的增加有关。MDSC，特别是Gr1CD11bCD115(单核细胞)MDSC也可以通过分泌IL10和TGFb或精氨酸酶在荷瘤小鼠和癌症患者中产生肿瘤特异性Treg。在小鼠和卵巢癌患者中，VEGFA也以VEGF2依赖的方式参与MDSC的增加。VEGFA激活JAK2STAT3通路促进MDSC的循环积累。肿瘤中VEGFR2MDSC的积累导致预后不良。因此，VEGFA可以同时作用于DC成熟和肿瘤宿主的MDSC。这些产生免疫抑制因子如TGFb或IL10的髓细胞可能参与了Treg的积累。此外，在舒尼替尼(一种靶向VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂)治疗期间，已观察到转移性肾细胞癌患者中MDSC下降和Tregs下降之间的相关性，表明MDSC和Tregs之间存在联系。
最近不同的研究强调了在荷瘤小鼠和癌症患者中表达VEGFR2的Treg群体。在结直肠癌小鼠模型中，我们观察到一部分激活的/记忆性Treg表达VEGFR2，并且VEGFA以VEGFR2依赖性方式诱导Treg增殖。在人类中，铃木等人表明VEGFR2由人FoxP3highTregs选择性表达，但不在FoxP3lowTregs上表达，可能具有更强的抑制功能。浸润肿瘤的CD45RAFoxP3CD4Tregs亚群也被报道在晚期胃癌患者中表达VEGFR2，在这种情况下，VEGFA增加Tregs增殖的能力已经被证实。
肿瘤组织中的VEGFR2Tregs也与临床结果相关，因为瘤内FoxP3VEGFR2Tregs与瘤内FoxP3VEGFR2Tregs不同，其与较差的总生存率和无病生存率显着相关，它是结直肠癌患者复发和生存率低的独立因素，表明VEGFR2Tregs可能是结直肠癌预后的生物标志物。在某些肿瘤部位，肿瘤浸润性Treg的预后作用仍存在争议。VEGFR2Tregs而不是所有的Tregs可以更准确地评估患者的预后。此外，癌症患者可能会对专门针对VEGFR2Tregs而不是所有Tregs感兴趣，因为它可以帮助恢复有效的抗肿瘤反应，同时限制自身免疫性不良事件。
正如上文所述，VEGFA可以阻断DC成熟，增加MDSC的积累。因此，未成熟DC不能有效激活T细胞。MDSC还通过不同的机制高效抑制效应T细胞:L精氨酸酶耗尽，NO或ROS产生和CD40CD40L连接。同样，肿瘤相关巨噬细胞(TAM)表达PDL1，PDL1与PD1结合，抑制TCR信号传导，导致T细胞失活。VEGFA有助于TAM招募;主要进入血管发育不良的肿瘤区域，通过在巨噬细胞表面表达VEGFR1，发挥趋化作用。然而，VEGFA单独不足以激活它们，这需要其他肿瘤产生因子，如IL4和IL10。这些促炎细胞因子的上调似乎受到VEGFA过表达的支持。
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然而，肿瘤发展出不同的逃脱机制来逃避免疫系统，如调节性T细胞(Tregs)的发展或诱导T细胞衰竭。不同的研究强调了VEGFA对这种基于T细胞的免疫抑制的直接或间接影响。本文就抗血管生成药物的免疫调节作用作一综述。
Tregs通过调节效应T细胞功能在免疫稳态中发挥关键作用。Tregs的比例在荷瘤小鼠和癌症患者中增加，并且通常与较差的总体存活率有关。在癌症患者中观察到恶性积液中的VEGFA与Treg的积累之间存在相关性，这表明VEGFA对Treg的潜在作用。一项荟萃分析还显示，VEGFA表达与肝细胞癌()中的肿瘤内Treg呈正相关。因此，VEGFA以直接或间接依赖的方式与肿瘤微环境中调节性T细胞的诱导和维持有关。
在癌症中，Tregs的积累可以通过不同的机制发生，例如预先存在的Tregs的扩增或传统的CD4T细胞转化为Tregs。未成熟的树突细胞(DC)可以在荷瘤啮齿动物中以TGFβ依赖性方式诱导Tregs增殖。一项初步研究表明，肿瘤细胞系衍生的VEGFA在早期影响造血祖细胞(HPC)的发育，导致DC分化和成熟受损。DC分化的抑制是由VEGFR2介导的。在小鼠模型中，HPCs上VEGFA与VEGFR1结合阻断了NFκB活化从而阻断DC成熟。在癌症患者中，血浆增加的VEGFA水平与外周血中未成熟DC的存在相关。成熟DC的减少与癌症患者外周血中髓源性抑制细胞(MDSC)的增加有关。MDSC，特别是Gr1CD11bCD115(单核细胞)MDSC也可以通过分泌IL10和TGFb或精氨酸酶在荷瘤小鼠和癌症患者中产生肿瘤特异性Treg。在小鼠和卵巢癌患者中，VEGFA也以VEGF2依赖的方式参与MDSC的增加。VEGFA激活JAK2STAT3通路促进MDSC的循环积累。肿瘤中VEGFR2MDSC的积累导致预后不良。因此，VEGFA可以同时作用于DC成熟和肿瘤宿主的MDSC。这些产生免疫抑制因子如TGFb或IL10的髓细胞可能参与了Treg的积累。此外，在舒尼替尼(一种靶向VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂)治疗期间，已观察到转移性肾细胞癌患者中MDSC下降和Tregs下降之间的相关性，表明MDSC和Tregs之间存在联系。
最近不同的研究强调了在荷瘤小鼠和癌症患者中表达VEGFR2的Treg群体。在结直肠癌小鼠模型中，我们观察到一部分激活的/记忆性Treg表达VEGFR2，并且VEGFA以VEGFR2依赖性方式诱导Treg增殖。在人类中，铃木等人表明VEGFR2由人FoxP3highTregs选择性表达，但不在FoxP3lowTregs上表达，可能具有更强的抑制功能。浸润肿瘤的CD45RAFoxP3CD4Tregs亚群也被报道在晚期胃癌患者中表达VEGFR2，在这种情况下，VEGFA增加Tregs增殖的能力已经被证实。
肿瘤组织中的VEGFR2Tregs也与临床结果相关，因为瘤内FoxP3VEGFR2Tregs与瘤内FoxP3VEGFR2Tregs不同，其与较差的总生存率和无病生存率显着相关，它是结直肠癌患者复发和生存率低的独立因素，表明VEGFR2Tregs可能是结直肠癌预后的生物标志物。在某些肿瘤部位，肿瘤浸润性Treg的预后作用仍存在争议。VEGFR2Tregs而不是所有的Tregs可以更准确地评估患者的预后。此外，癌症患者可能会对专门针对VEGFR2Tregs而不是所有Tregs感兴趣，因为它可以帮助恢复有效的抗肿瘤反应，同时限制自身免疫性不良事件。
正如上文所述，VEGFA可以阻断DC成熟，增加MDSC的积累。因此，未成熟DC不能有效激活T细胞。MDSC还通过不同的机制高效抑制效应T细胞:L精氨酸酶耗尽，NO或ROS产生和CD40CD40L连接。同样，肿瘤相关巨噬细胞(TAM)表达PDL1，PDL1与PD1结合，抑制TCR信号传导，导致T细胞失活。VEGFA有助于TAM招募;主要进入血管发育不良的肿瘤区域，通过在巨噬细胞表面表达VEGFR1，发挥趋化作用。然而，VEGFA单独不足以激活它们，这需要其他肿瘤产生因子，如IL4和IL10。这些促炎细胞因子的上调似乎受到VEGFA过表达的支持。
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