779.对立(3/3)
和动力学分析所预测的那样，发生在编码αC螺旋的EGFR基因部分的插入，而不是发生在紧随其后的环内的插入，是规则的例外。多份报告显示，携带A763_Y764insFQEA插入的患者对厄洛替尼有部分反应，这种插入对第一代EGFRi的敏感性与经典EGFR突变相似。虽然目前获得许可的EGFRi还没有显示出对其他EGFR外显子20插入的患者有任何显著的益处，但新兴的EGFRi包括、TAK788和tarloxotinib正在临床开发中，对这一亚群的NSCLC患者具有很好的活性。我们其他地方的实验室最近对这些药物的更多细节进行了深入的审查。
虽然S768I突变可以单独发生，但更常见的情况是，S768I与EGFR中的其他点突变共存，形成复杂的突变，这可能会混淆对临床数据的解释。例如，在对S768I突变患者的多个案例研究中，报告了对第一代EGFRi反应的巨大差异，从无反应和进行性疾病到良好的部分反应和中等敏感性。Leventakos等人强调了反应耐久性的异质性。报道了9例S768I单独突变或S768I/G719X或S768I/L858R复合突变的患者的330个月的无症状生存时间。这些突变的低频率和共同出现的EGFR点突变的变异对剖析临床数据中这些不一致的原因是一个巨大的挑战。有趣的是，Chiu等人观察到与单一S768I点突变相比，S768I/G719X复合突变对第一代EGFRi治疗更敏感，S768I复合突变的RR为50(n10)，单一S768I突变的RR为33(n7)。表明，第二代抑制剂afatinib可能比第一代抑制剂对S768I突变EGFR更有效。在LUXLONG2、LUXLONG3和LUXLONG6试验的后期分析中，第二代EGFRiafatinib在8名S768I突变NSCLC患者中获得了100的ORR和14.7个月的中位PFS，导致FDA批准该药用于EGFRS768I突变的NSCLC患者。图片罕见的EGFR21外显子突变分子动力学模拟表明，L861Q通过在αC螺旋的C末端附近形成新的氢键来稳定活性的αCIn构象。在Ba/F3模型系统中对L861Q的研究表明，与S768I突变相似，与L858R相比，L861Q对第一代EGFRi具有耐药性，但与S768I不同的是，L861Q对阿法替尼和奥西替尼治疗都敏感。这与蛋白质印迹分析显示，表达L861Q的细胞经erlotini
b处理后，EGFR磷酸化得以保留，但经10nM的afatinib或100nM的osirtinib处理后，EGFR磷酸化消失。含有内源性EGFRL861Q突变的食管癌细胞系KYSE270也显示出与Ba/F3模型系统相似的结果。这些数据表明，第二代和第三代抑制剂都可能有效地靶向L861Q突变。
临床数据其他罕见的EGFR突变图片EGFR激酶结构域复制（EGFRKDD）
当在小鼠成纤维细胞系NR6和Ba/F3细胞中表达EGFRKDD时，与WTEGFR相比，EGFRKDD显示出高水平的组成性受体磷酸化。等人还发现，A1235细胞，一种含有内源性EGFRKDD的人胶质母细胞瘤细胞系，在有血清和无血清的情况下，显示出高水平的组成性EGFR磷酸化。计算模型显示EGFRKDD能够形成分子内N叶到C叶的不对称二聚体，从而导致受体的结构性激活。为了评估EGFRKDD对当前可用的EGFRi的敏感性，等人用厄洛替尼、阿法替尼和奥西替尼处理表达EGFRKDD的Ba/F3细胞。他们发现EGFRKDD对阿法替尼最敏感。他们还表明，在EGFRi处理后，下游信号节点ERK的磷酸化减少，在NR6EGFRKDD和A1235细胞中观察到类似的结果，表明ERK信号对EGFRKDD依赖的细胞存活很重要。
虽然S768I突变可以单独发生，但更常见的情况是，S768I与EGFR中的其他点突变共存，形成复杂的突变，这可能会混淆对临床数据的解释。例如，在对S768I突变患者的多个案例研究中，报告了对第一代EGFRi反应的巨大差异，从无反应和进行性疾病到良好的部分反应和中等敏感性。Leventakos等人强调了反应耐久性的异质性。报道了9例S768I单独突变或S768I/G719X或S768I/L858R复合突变的患者的330个月的无症状生存时间。这些突变的低频率和共同出现的EGFR点突变的变异对剖析临床数据中这些不一致的原因是一个巨大的挑战。有趣的是，Chiu等人观察到与单一S768I点突变相比，S768I/G719X复合突变对第一代EGFRi治疗更敏感，S768I复合突变的RR为50(n10)，单一S768I突变的RR为33(n7)。表明，第二代抑制剂afatinib可能比第一代抑制剂对S768I突变EGFR更有效。在LUXLONG2、LUXLONG3和LUXLONG6试验的后期分析中，第二代EGFRiafatinib在8名S768I突变NSCLC患者中获得了100的ORR和14.7个月的中位PFS，导致FDA批准该药用于EGFRS768I突变的NSCLC患者。图片罕见的EGFR21外显子突变分子动力学模拟表明，L861Q通过在αC螺旋的C末端附近形成新的氢键来稳定活性的αCIn构象。在Ba/F3模型系统中对L861Q的研究表明，与S768I突变相似，与L858R相比，L861Q对第一代EGFRi具有耐药性，但与S768I不同的是，L861Q对阿法替尼和奥西替尼治疗都敏感。这与蛋白质印迹分析显示，表达L861Q的细胞经erlotini
b处理后，EGFR磷酸化得以保留，但经10nM的afatinib或100nM的osirtinib处理后，EGFR磷酸化消失。含有内源性EGFRL861Q突变的食管癌细胞系KYSE270也显示出与Ba/F3模型系统相似的结果。这些数据表明，第二代和第三代抑制剂都可能有效地靶向L861Q突变。
临床数据其他罕见的EGFR突变图片EGFR激酶结构域复制（EGFRKDD）
当在小鼠成纤维细胞系NR6和Ba/F3细胞中表达EGFRKDD时，与WTEGFR相比，EGFRKDD显示出高水平的组成性受体磷酸化。等人还发现，A1235细胞，一种含有内源性EGFRKDD的人胶质母细胞瘤细胞系，在有血清和无血清的情况下，显示出高水平的组成性EGFR磷酸化。计算模型显示EGFRKDD能够形成分子内N叶到C叶的不对称二聚体，从而导致受体的结构性激活。为了评估EGFRKDD对当前可用的EGFRi的敏感性，等人用厄洛替尼、阿法替尼和奥西替尼处理表达EGFRKDD的Ba/F3细胞。他们发现EGFRKDD对阿法替尼最敏感。他们还表明，在EGFRi处理后，下游信号节点ERK的磷酸化减少，在NR6EGFRKDD和A1235细胞中观察到类似的结果，表明ERK信号对EGFRKDD依赖的细胞存活很重要。