777.舆论战(2/3)
瘤组织，因此这一步骤对远隔反应形成了相当大的障碍。事实上，肿瘤部位CTL可及性的增加与抗肿瘤免疫密切相关。RT使肿瘤组织更容易接触CTL。例如，RT触发CTL引诱趋化因子CXCR16的产生。除此之外，RT通过上调ICAM1和VCAM1诱导组织结构的变化，从而促进血管系统允许CTL外渗。因此，虽然CTL可能更容易到达受照射的原发肿瘤，但转移部位的可及性要低得多，从而限制了远隔肿瘤的缓解。有效的肿瘤细胞裂解是通过CTL识别新抗原和通过细胞毒性脱颗粒或诱导肿瘤细胞凋亡杀死细胞实现的。然而，有证据表明，肿瘤细胞表面抑制信号分子PD1、PDL1和CTLA4的表达通常会有效地抵消这一过程。值得注意的是，针对这些抑制分子的单克隆抗体已被广泛用于刺激CTL介导的肿瘤细胞杀伤。这种对免疫检查点的抑制被认为是RT/ICI治疗后出现远隔效应的原因之一。综上所述，远隔效应期间的肿瘤细胞杀伤可能取决于CTL浸润原发肿瘤和远端转移，ICI增强了这一点。
另一种新出现的肿瘤细胞杀伤作用是吞噬作用。越来越多的证据表明，这一过程是由M1样巨噬细胞执行的，M1MΦ是一种能够分泌炎性细胞因子和吞噬细胞的细胞亚群。RT/ICI诱导的局部缓解的转移性非小细胞肺癌和黑色素瘤小鼠模型的两项独立研究在肿瘤缓解部位检测到显著的M1MΦ。除此之外，基因敲除MΦ趋化因子CCL2，RT介导的远隔效应减弱。值得注意的是，在一些特定的情况下，RT/ICI的反应完全依赖于M1MΦ的吞噬作用，而不依赖于CTL介导的细胞杀伤。这些使用小鼠模型的数据表明，这些细胞可能是远隔效应在肿瘤细胞清除期间的主要细胞。为了支持这一观点，一项临床试验表明，RT联合应用GMCSF，增加了各种转移性实体肿瘤临界缓解的发生率。此外，MΦ发展的另一种细胞命运，即M2MΦ，是众所周知的抑制抗肿瘤免疫反应。因此，肿瘤对M1MΦ发育的偏向可能会抑制M2MΦ细胞的生成，有利于肿瘤的缓解。这导致了一个模型，即远隔效应依赖于介导肿瘤清除的CTL活性和通过肿瘤相关的M1MΦ细胞吞噬。由于M1MΦ细胞不能感知抗原，因此在两种肿瘤细胞杀伤模式中，T细胞介导的新抗原识别都提供了抗肿瘤活性的特异性。
Fig1.远隔效应期间的抗肿瘤免疫反应概述。由于RT导致肿瘤细胞死亡时产生抗原，交叉启动树突状细胞摄取新抗原。I型炎症是由相关的细胞因子分泌触发。I型干扰素上调cpDC上的MHCI类分子。这些细胞从原发肿瘤部位迁移到淋巴结，并将肿瘤相关抗原呈递给初始T细胞。导致肿瘤反应性CD4和CD8T细胞群的产生，并且这些细胞被释放到循环系统中。肿瘤反应性T细胞是执行远隔效应的主要细胞。这包括CD8T细胞在识别肿瘤抗原后释放细胞毒性分子。这是由CD4T细胞在抗原识别时共同刺激释放细胞因子，如IL2，从而促进T细胞增殖和效应器功能。M1巨噬细胞通过直接吞噬和分泌I型炎性细胞因子参与肿瘤细胞杀伤。重要的是，考虑到免疫细胞在淋巴结中被激发并释放，这些活动也发生在表现出相同抗原的远端转移处，这导致了远隔效应。
了解远隔效应的发生对于发展刺激远隔效应的治疗方法至关重要。RT是DNA损伤的一个众所周知的触发因素，这在确定远隔效应起始的潜在机制中占据了中心地位。RT介导的DNA损伤通过两种主要机制发生：高能光子直接破坏DNA和产生自由基。最致命的DNA损伤形式是基因组DNA中双链断裂的产生。在稳态条件下，DNA链断裂在检查点信号激酶ATM和ATR引起的细胞周期延长期内修复，从而阻止DNA损伤细胞进入有丝分裂。这种细胞周期进展的延迟使大量DNA损伤反应蛋白质有更多的时间修复基因损伤。细胞周期检查点破坏通常发生在癌细胞中，或者可能受到ATR小分子抑制剂阻滞，从而使未修复的损伤在有丝分裂期间持续存在，并错误地分离到细胞质中。
这种受损的DNA暴露在细胞质中时是促炎的，在细菌或病毒感染后对致病性核酸产生正常反应的模式识别受体分子可以识别它。DNA损伤和检查点反应也影响非编码RNA的转录，其中p53的丢失明显导致DSB诱导后逆转录元件增加。因此，DNA损伤可能对整个细胞内自身DNA和RNA的免疫原性产生广泛影响，并且这些分子是天然免疫反应的触发因素。
微核是由RT和其他形式的DNA损伤以及破坏有丝分裂纺锤体产生的。事实上，微核形成和辐射之间的关系非常紧密，因此已被用于监测原子能发电厂工人意外暴露于辐射的情况。微核是对有丝分裂错误的反应，包括微管蛋白纤维或中心粒的不当附着，以及未修复的染色体断裂，导致没有功能性动粒的片段。总的来说，这样的事件导致染色体DNA在终末期的有丝分裂平面中的异常发生，这导致未能将该DNA并入原核。形成异常的核膜，容易破裂并使DNA暴露于细胞质中。这种暴露让人想起细胞质中存在病原体DNA，因此触发先天免疫反应。事实上，如果细胞
另一种新出现的肿瘤细胞杀伤作用是吞噬作用。越来越多的证据表明，这一过程是由M1样巨噬细胞执行的，M1MΦ是一种能够分泌炎性细胞因子和吞噬细胞的细胞亚群。RT/ICI诱导的局部缓解的转移性非小细胞肺癌和黑色素瘤小鼠模型的两项独立研究在肿瘤缓解部位检测到显著的M1MΦ。除此之外，基因敲除MΦ趋化因子CCL2，RT介导的远隔效应减弱。值得注意的是，在一些特定的情况下，RT/ICI的反应完全依赖于M1MΦ的吞噬作用，而不依赖于CTL介导的细胞杀伤。这些使用小鼠模型的数据表明，这些细胞可能是远隔效应在肿瘤细胞清除期间的主要细胞。为了支持这一观点，一项临床试验表明，RT联合应用GMCSF，增加了各种转移性实体肿瘤临界缓解的发生率。此外，MΦ发展的另一种细胞命运，即M2MΦ，是众所周知的抑制抗肿瘤免疫反应。因此，肿瘤对M1MΦ发育的偏向可能会抑制M2MΦ细胞的生成，有利于肿瘤的缓解。这导致了一个模型，即远隔效应依赖于介导肿瘤清除的CTL活性和通过肿瘤相关的M1MΦ细胞吞噬。由于M1MΦ细胞不能感知抗原，因此在两种肿瘤细胞杀伤模式中，T细胞介导的新抗原识别都提供了抗肿瘤活性的特异性。
Fig1.远隔效应期间的抗肿瘤免疫反应概述。由于RT导致肿瘤细胞死亡时产生抗原，交叉启动树突状细胞摄取新抗原。I型炎症是由相关的细胞因子分泌触发。I型干扰素上调cpDC上的MHCI类分子。这些细胞从原发肿瘤部位迁移到淋巴结，并将肿瘤相关抗原呈递给初始T细胞。导致肿瘤反应性CD4和CD8T细胞群的产生，并且这些细胞被释放到循环系统中。肿瘤反应性T细胞是执行远隔效应的主要细胞。这包括CD8T细胞在识别肿瘤抗原后释放细胞毒性分子。这是由CD4T细胞在抗原识别时共同刺激释放细胞因子，如IL2，从而促进T细胞增殖和效应器功能。M1巨噬细胞通过直接吞噬和分泌I型炎性细胞因子参与肿瘤细胞杀伤。重要的是，考虑到免疫细胞在淋巴结中被激发并释放，这些活动也发生在表现出相同抗原的远端转移处，这导致了远隔效应。
了解远隔效应的发生对于发展刺激远隔效应的治疗方法至关重要。RT是DNA损伤的一个众所周知的触发因素，这在确定远隔效应起始的潜在机制中占据了中心地位。RT介导的DNA损伤通过两种主要机制发生：高能光子直接破坏DNA和产生自由基。最致命的DNA损伤形式是基因组DNA中双链断裂的产生。在稳态条件下，DNA链断裂在检查点信号激酶ATM和ATR引起的细胞周期延长期内修复，从而阻止DNA损伤细胞进入有丝分裂。这种细胞周期进展的延迟使大量DNA损伤反应蛋白质有更多的时间修复基因损伤。细胞周期检查点破坏通常发生在癌细胞中，或者可能受到ATR小分子抑制剂阻滞，从而使未修复的损伤在有丝分裂期间持续存在，并错误地分离到细胞质中。
这种受损的DNA暴露在细胞质中时是促炎的，在细菌或病毒感染后对致病性核酸产生正常反应的模式识别受体分子可以识别它。DNA损伤和检查点反应也影响非编码RNA的转录，其中p53的丢失明显导致DSB诱导后逆转录元件增加。因此，DNA损伤可能对整个细胞内自身DNA和RNA的免疫原性产生广泛影响，并且这些分子是天然免疫反应的触发因素。
微核是由RT和其他形式的DNA损伤以及破坏有丝分裂纺锤体产生的。事实上，微核形成和辐射之间的关系非常紧密，因此已被用于监测原子能发电厂工人意外暴露于辐射的情况。微核是对有丝分裂错误的反应，包括微管蛋白纤维或中心粒的不当附着，以及未修复的染色体断裂，导致没有功能性动粒的片段。总的来说，这样的事件导致染色体DNA在终末期的有丝分裂平面中的异常发生，这导致未能将该DNA并入原核。形成异常的核膜，容易破裂并使DNA暴露于细胞质中。这种暴露让人想起细胞质中存在病原体DNA，因此触发先天免疫反应。事实上，如果细胞
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