776.安全第一(2/3)
b中性粒细胞、Ly611bLy6C单核骨髓源性抑制细胞和Ly611bLy6Clow粒细胞MDSCs的数量不受单一疗法或联合疗法的影响，除了CD3T细胞。
远隔效应是一种由辐射引起的罕见现象，可以通过免疫疗法得到加强。尽管放射疗法和免疫疗法越来越多地用于治疗肝细胞癌，但免疫疗法是否可以增强远隔效应仍不清楚。在这项研究中，旨在阐明在鼠HCC模型中由辐射和免疫治疗相结合引起的远隔效应的免疫学机制。通过将小鼠Hepa16HCC细胞接种到具有免疫活性的C57BL/6小鼠的两条后腿上，建立同源HCC小鼠模型。右后腿的肿瘤被照射，在左后腿未照射的肿瘤中观察到远隔效应，有或没有抗程序性细胞死亡1抗体的共同给药。进行流式细胞术分析以分析浸润受照射和未受照射的肿瘤以及肿瘤引流淋巴结的免疫细胞的分布。与单次8Gy照射相比，两次共16Gy照射更有效地抑制了受辐射和未受辐射的肿瘤的生长，细胞毒性T细胞的肿瘤浸润更高。更高的剂量还增加了TDLN中活化的树突细胞，其具有更高的程序性细胞死亡配体1的表达。抗PD1抗体的共同给药显着增强了远隔效应，并增加了受照射和非照射的活化细胞毒性T细胞的浸润。受辐射的肿瘤。的研究结果表明，在放疗中加入抗PD1疗法可增强HCC同源小鼠模型的远隔效应。
红细胞的生成是一个被严格调控的过程。在稳态的血细胞生成过程中，骨髓每小时大约产生1010个红细胞，以使血红蛋白水平维持在一个很窄的范围内。在持续失血或溶血的情况下，红细胞的生成可快速增加。
骨髓的红系祖细胞是定向分化的单系祖细胞，从有双向或多向分化潜能的祖细胞随机分化而来的。
有两种红系祖细胞不能通过特定的形态学特征予以识别，但能采用流式细胞技术予以纯化和分析。有证据显示所有造血祖细胞或干细胞与淋巴母细胞相似。
1、局部照射减少小鼠脾脏中肿瘤引起的Ter细胞聚集前期发现肿瘤诱导红细胞祖细胞的产生与不良预后显著相关，而靶向EPC或其产物可抑制肿瘤的进展。
LCC荷瘤小鼠脾肿大，放疗后基本恢复正常大小。Ter119CD71EPCs放疗后，其比例也明显恢复到基线水平。此外，在MC38、B16SIY荷瘤模型中，也观察到了放疗后Ter细胞显著减少的现象，表明放疗诱导的Ter细胞减少并不局限于某种肿瘤类型。
2、IFNs与T细胞是辐射影响Ter细胞所必须的文献报道放疗可通过I型干扰素和T细胞触发局部和全身抗肿瘤免疫，为了确定I型IFN在放疗介导Ter细胞减少中的作用。采用IFNARKO小鼠，发现放疗可使WT小鼠脾脏减小、脾细胞数量减少、Ter细胞数量减少，但IFNARKO小鼠中该现象消失。还对比了局部照射或外源性注射干扰素治疗WT小鼠肿瘤的效果，发现两者均可减少Ter细胞数量。这表明I型干扰素信号途径对于放疗介导的Ter细胞减少是必需的。
鉴于T细胞在放疗抗肿瘤中具有一定作用，研究人员探索了T细胞在放疗介导Ter细胞减少中的作用。采用免疫缺陷小鼠模型RAGKO，发现RAGKO小鼠放疗后Ter细胞并未减少，表明放疗诱导Ter细胞减少依赖于T细胞。
为探索是CD4或CD8亚群T细胞在其中发挥作用，采用抗体清除CD4或CD8T细胞后，发现清除CD8T细胞后，放疗诱导的Ter细胞减少作用消失，表明是CD8而非CD4T细胞发挥作用。
3、通过阻断PDL1可减少肿瘤诱导的依赖于CD8T细胞和IFNγ的Ter细胞聚集PDL1抑制剂能够增强CD8T细胞的功能。PDL1抑制剂能否逆转脾脏Ter细胞积累？对荷瘤小鼠腹腔注射PDL1抗体或进行放疗，发现PDL1抗体或放疗均抑制脾肿大和减少脾细胞，降低脾脏Ter细胞的比例和数量。
PDL1抗体还减少脾脏中ARTN的表达，降低血清中ARTN的浓度。因此，PDL1抗体可降低肿瘤诱导的Ter细胞积累和ARTN的产生，且其作用依赖于CD8T细胞和IFN。
4、Ter细胞和ARTN破坏放疗或IO的疗效体外试验发现肿瘤细胞与Ter细胞共培养，或肿瘤细胞培养中外源加入ARTN，均可增强小鼠肿瘤细胞的抗辐射能力。而Ter细胞和ARTN会使CD8T细胞的细胞毒作用减弱。
在体内模型中，通过过继性转移Ter细胞或外源性注射ARTN减弱放疗和PDL1抗体抗肿瘤作用。表明免疫治疗和放疗的治疗作用部分依赖于它们对Ter细胞的抑制。
5、破坏Ter细胞ARTN轴可以促进放疗或IO的疗效破坏Ter/ARTN轴能够提高放疗和PDL1抗体的疗效。antiTer119抗体耗竭小鼠Ter细胞后放疗和PDL1抗体的作用提高，阻断ARTN也能增强疗效。
6、放疗和IO应答患者显示出治疗导致的Ter细胞减少发现在接受放化疗的NSCLC患者中，治疗后没有复发的患者治疗后血液中ARTN浓度显著降低，但治疗后复发患者的血液中
远隔效应是一种由辐射引起的罕见现象，可以通过免疫疗法得到加强。尽管放射疗法和免疫疗法越来越多地用于治疗肝细胞癌，但免疫疗法是否可以增强远隔效应仍不清楚。在这项研究中，旨在阐明在鼠HCC模型中由辐射和免疫治疗相结合引起的远隔效应的免疫学机制。通过将小鼠Hepa16HCC细胞接种到具有免疫活性的C57BL/6小鼠的两条后腿上，建立同源HCC小鼠模型。右后腿的肿瘤被照射，在左后腿未照射的肿瘤中观察到远隔效应，有或没有抗程序性细胞死亡1抗体的共同给药。进行流式细胞术分析以分析浸润受照射和未受照射的肿瘤以及肿瘤引流淋巴结的免疫细胞的分布。与单次8Gy照射相比，两次共16Gy照射更有效地抑制了受辐射和未受辐射的肿瘤的生长，细胞毒性T细胞的肿瘤浸润更高。更高的剂量还增加了TDLN中活化的树突细胞，其具有更高的程序性细胞死亡配体1的表达。抗PD1抗体的共同给药显着增强了远隔效应，并增加了受照射和非照射的活化细胞毒性T细胞的浸润。受辐射的肿瘤。的研究结果表明，在放疗中加入抗PD1疗法可增强HCC同源小鼠模型的远隔效应。
红细胞的生成是一个被严格调控的过程。在稳态的血细胞生成过程中，骨髓每小时大约产生1010个红细胞，以使血红蛋白水平维持在一个很窄的范围内。在持续失血或溶血的情况下，红细胞的生成可快速增加。
骨髓的红系祖细胞是定向分化的单系祖细胞，从有双向或多向分化潜能的祖细胞随机分化而来的。
有两种红系祖细胞不能通过特定的形态学特征予以识别，但能采用流式细胞技术予以纯化和分析。有证据显示所有造血祖细胞或干细胞与淋巴母细胞相似。
1、局部照射减少小鼠脾脏中肿瘤引起的Ter细胞聚集前期发现肿瘤诱导红细胞祖细胞的产生与不良预后显著相关，而靶向EPC或其产物可抑制肿瘤的进展。
LCC荷瘤小鼠脾肿大，放疗后基本恢复正常大小。Ter119CD71EPCs放疗后，其比例也明显恢复到基线水平。此外，在MC38、B16SIY荷瘤模型中，也观察到了放疗后Ter细胞显著减少的现象，表明放疗诱导的Ter细胞减少并不局限于某种肿瘤类型。
2、IFNs与T细胞是辐射影响Ter细胞所必须的文献报道放疗可通过I型干扰素和T细胞触发局部和全身抗肿瘤免疫，为了确定I型IFN在放疗介导Ter细胞减少中的作用。采用IFNARKO小鼠，发现放疗可使WT小鼠脾脏减小、脾细胞数量减少、Ter细胞数量减少，但IFNARKO小鼠中该现象消失。还对比了局部照射或外源性注射干扰素治疗WT小鼠肿瘤的效果，发现两者均可减少Ter细胞数量。这表明I型干扰素信号途径对于放疗介导的Ter细胞减少是必需的。
鉴于T细胞在放疗抗肿瘤中具有一定作用，研究人员探索了T细胞在放疗介导Ter细胞减少中的作用。采用免疫缺陷小鼠模型RAGKO，发现RAGKO小鼠放疗后Ter细胞并未减少，表明放疗诱导Ter细胞减少依赖于T细胞。
为探索是CD4或CD8亚群T细胞在其中发挥作用，采用抗体清除CD4或CD8T细胞后，发现清除CD8T细胞后，放疗诱导的Ter细胞减少作用消失，表明是CD8而非CD4T细胞发挥作用。
3、通过阻断PDL1可减少肿瘤诱导的依赖于CD8T细胞和IFNγ的Ter细胞聚集PDL1抑制剂能够增强CD8T细胞的功能。PDL1抑制剂能否逆转脾脏Ter细胞积累？对荷瘤小鼠腹腔注射PDL1抗体或进行放疗，发现PDL1抗体或放疗均抑制脾肿大和减少脾细胞，降低脾脏Ter细胞的比例和数量。
PDL1抗体还减少脾脏中ARTN的表达，降低血清中ARTN的浓度。因此，PDL1抗体可降低肿瘤诱导的Ter细胞积累和ARTN的产生，且其作用依赖于CD8T细胞和IFN。
4、Ter细胞和ARTN破坏放疗或IO的疗效体外试验发现肿瘤细胞与Ter细胞共培养，或肿瘤细胞培养中外源加入ARTN，均可增强小鼠肿瘤细胞的抗辐射能力。而Ter细胞和ARTN会使CD8T细胞的细胞毒作用减弱。
在体内模型中，通过过继性转移Ter细胞或外源性注射ARTN减弱放疗和PDL1抗体抗肿瘤作用。表明免疫治疗和放疗的治疗作用部分依赖于它们对Ter细胞的抑制。
5、破坏Ter细胞ARTN轴可以促进放疗或IO的疗效破坏Ter/ARTN轴能够提高放疗和PDL1抗体的疗效。antiTer119抗体耗竭小鼠Ter细胞后放疗和PDL1抗体的作用提高，阻断ARTN也能增强疗效。
6、放疗和IO应答患者显示出治疗导致的Ter细胞减少发现在接受放化疗的NSCLC患者中，治疗后没有复发的患者治疗后血液中ARTN浓度显著降低，但治疗后复发患者的血液中
本章未完，点击下一页继续阅读