773.过命的交情(2/3)
性的患者要么对治疗没有反应，要么在一段时间的反应后复发。此外，一些肿瘤类型，例如胰腺癌、微卫星稳定结直肠癌、胆道癌和前列腺癌，似乎对PD1/PDL1轴阻滞具有固有的抗性。导致原发性或获得性耐药的一个主要原因是肿瘤能够利用替代免疫抑制机制，从而绕过检查点封锁。总的来说，肿瘤微环境、肿瘤免疫原性、抗原呈递以及肿瘤信号转导通路都在对免疫检查点阻断的反应和抵抗中发挥重要作用。
TME内的异常与被抑制的抗癌免疫密切相关，这对免疫疗法的有效性产生了深远的影响。因此，联合治疗，例如免疫细胞类型的TME的特定免疫组分，治疗重编程可以克服关卡封锁TME诱导的阻力，从而增强或重振抗癌免疫力。ICI与化疗、靶向药物和4抗体等治疗方式相结合已经成功开发，并且正在进行进一步研究以评估其他组合方法，包括放射和免疫调节剂。
在TME中，血管内皮生长因子驱动的血管生成是肿瘤相关免疫抑制的关键驱动因素。VEGF介导的免疫抑制已在各种临床前和临床研究中得到广泛研究，这些研究共同强调了癌症患者联合免疫检查点阻断和VEGF抑制的基础机制。
在这篇综合综述中，我们重点关注支持VEGF介导的免疫抑制的机制，以及如何通过联合VEGF和PD1阻断剂在癌症患者中消除这些机制以增强抗肿瘤免疫力。鉴于PD1抑制剂和抗血管生成药物的组合目前已获批或即将获批用于治疗各种恶性肿瘤，这些机制概念和临床方法非常相关且及时。我们还强调了与VEGF和PD1通路双重靶向相关的机遇和挑战。
活化的T细胞表达PD1，PD1与其特定的配体结合以抑制活化。通过使用抗PD1或抗PDL1抗体阻断PD1轴可防止这种抑制性相互作用，并通过增强T细胞的活化和增殖，增强其效应功能，从而释放抗肿瘤T淋巴细胞的活性。
Chen和Melln将癌症免疫表征为一个七步、自我传播、循环、多步骤的过程，称为癌症免疫循环。为了产生有效的抗肿瘤免疫，需要一系列T细胞介导的能够杀死肿瘤细胞的逐步事件。CIC的七个步骤可以分为3个不同的阶段：1.免疫效应细胞的募集和激活；细胞运输和浸润到肿瘤中；3.识别和杀死癌细胞。在CIC的步骤1到3中，从肿瘤细胞释放的肿瘤抗原被树突状细胞吸收和处理，然后呈递给T细胞，导致T细胞的启动和激活。在第4步中，激活的效应T细胞进入循环，被运送到肿瘤，然后渗入肿瘤床，在那里它们附着并破坏癌细胞。恶性细胞的杀死导致肿瘤衍生抗原的额外释放和CIC的重新启动。肿瘤能够通过阻碍CIC中的一个或多个步骤来逃避免疫监视，从而使肿瘤免受免疫破坏。
实验设计：我们对59例第一代和第二代EGFRTKI耐药的转移性非小细胞肺癌患者进行了全外显子组和转录组分析，以表征和比较T790M阳性和阴性疾病中介导耐药性的分子改变。
结果：转录分析显示，在T790M肿瘤中，腺癌家族基因的表达普遍缺失，多重免疫组化的正交分析证实了这一点。T790M肿瘤具有丰富的基因组特征，如TP53突变、3Q染色体扩增、全基因组倍增和非老化突变特征。几乎一半的耐药肿瘤被进一步归类为免疫性肿瘤，临床结果取决于免疫细胞浸润状态和T790M状态。最后，使用贝叶斯统计方法，我们探索了如何使用综合的基因组和转录图谱来预测T790M和T790M疾病。
在非小细胞肺癌中，激活EGFR基因的驱动突变代表了最常见的可操作的治疗改变。EGFR酪氨酸激酶抑制剂是晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌一线治疗的标准药物。先期治疗模式包括第一代、第二代或第三代EGFRTKI，单独或与其他疗法联合使用。然而，尽管应答率高达80，但在中位数10至17个月后不可避免地会出现耐药性。
在这里，通过对59例1G/2GTKI耐药的EGFR突变的NSCLC患者的全外显子组和转录组的分析，我们首次提出了EGFRTKI耐药的基因组和转录综合描述。我们首先分析了特定的基因改变与耐药性发生反复相关的程度，重新评估了先前报道的许多EGFRT790M突变以外的遗传耐药性机制的统计证据。通过对T790M和T790M队列的进一步对比，我们描绘了这两种不同抗性状态背后的基因组和转录改变。值得注意的是，这在T790M病例中显示了频繁和广泛的去分化和谱系可塑性。此外，我们探索了EGFRTKI耐药的免疫格局，显示许多T790M样本是“热”肿瘤，在一线EGFRTKI上进展时间较短，这表明在这组EGFRTKI耐药肿瘤中，免疫微环境具有靶向和调节作用。
最近的试验表明，与1GEGFRTKI相比，预先联合铂双联化疗和EGFRTKI、联合抗血管生成剂和EGFRTKI以及单独使用或Osirtinib可改善疗效。一项观察性研究还表明，在Osirtinib之后使用afatinib的序贯治疗策略可能会改善相当大比例的患者的结果。重要的是，一线Osirtinib在许多国家仍然没有得到报
TME内的异常与被抑制的抗癌免疫密切相关，这对免疫疗法的有效性产生了深远的影响。因此，联合治疗，例如免疫细胞类型的TME的特定免疫组分，治疗重编程可以克服关卡封锁TME诱导的阻力，从而增强或重振抗癌免疫力。ICI与化疗、靶向药物和4抗体等治疗方式相结合已经成功开发，并且正在进行进一步研究以评估其他组合方法，包括放射和免疫调节剂。
在TME中，血管内皮生长因子驱动的血管生成是肿瘤相关免疫抑制的关键驱动因素。VEGF介导的免疫抑制已在各种临床前和临床研究中得到广泛研究，这些研究共同强调了癌症患者联合免疫检查点阻断和VEGF抑制的基础机制。
在这篇综合综述中，我们重点关注支持VEGF介导的免疫抑制的机制，以及如何通过联合VEGF和PD1阻断剂在癌症患者中消除这些机制以增强抗肿瘤免疫力。鉴于PD1抑制剂和抗血管生成药物的组合目前已获批或即将获批用于治疗各种恶性肿瘤，这些机制概念和临床方法非常相关且及时。我们还强调了与VEGF和PD1通路双重靶向相关的机遇和挑战。
活化的T细胞表达PD1，PD1与其特定的配体结合以抑制活化。通过使用抗PD1或抗PDL1抗体阻断PD1轴可防止这种抑制性相互作用，并通过增强T细胞的活化和增殖，增强其效应功能，从而释放抗肿瘤T淋巴细胞的活性。
Chen和Melln将癌症免疫表征为一个七步、自我传播、循环、多步骤的过程，称为癌症免疫循环。为了产生有效的抗肿瘤免疫，需要一系列T细胞介导的能够杀死肿瘤细胞的逐步事件。CIC的七个步骤可以分为3个不同的阶段：1.免疫效应细胞的募集和激活；细胞运输和浸润到肿瘤中；3.识别和杀死癌细胞。在CIC的步骤1到3中，从肿瘤细胞释放的肿瘤抗原被树突状细胞吸收和处理，然后呈递给T细胞，导致T细胞的启动和激活。在第4步中，激活的效应T细胞进入循环，被运送到肿瘤，然后渗入肿瘤床，在那里它们附着并破坏癌细胞。恶性细胞的杀死导致肿瘤衍生抗原的额外释放和CIC的重新启动。肿瘤能够通过阻碍CIC中的一个或多个步骤来逃避免疫监视，从而使肿瘤免受免疫破坏。
实验设计：我们对59例第一代和第二代EGFRTKI耐药的转移性非小细胞肺癌患者进行了全外显子组和转录组分析，以表征和比较T790M阳性和阴性疾病中介导耐药性的分子改变。
结果：转录分析显示，在T790M肿瘤中，腺癌家族基因的表达普遍缺失，多重免疫组化的正交分析证实了这一点。T790M肿瘤具有丰富的基因组特征，如TP53突变、3Q染色体扩增、全基因组倍增和非老化突变特征。几乎一半的耐药肿瘤被进一步归类为免疫性肿瘤，临床结果取决于免疫细胞浸润状态和T790M状态。最后，使用贝叶斯统计方法，我们探索了如何使用综合的基因组和转录图谱来预测T790M和T790M疾病。
在非小细胞肺癌中，激活EGFR基因的驱动突变代表了最常见的可操作的治疗改变。EGFR酪氨酸激酶抑制剂是晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌一线治疗的标准药物。先期治疗模式包括第一代、第二代或第三代EGFRTKI，单独或与其他疗法联合使用。然而，尽管应答率高达80，但在中位数10至17个月后不可避免地会出现耐药性。
在这里，通过对59例1G/2GTKI耐药的EGFR突变的NSCLC患者的全外显子组和转录组的分析，我们首次提出了EGFRTKI耐药的基因组和转录综合描述。我们首先分析了特定的基因改变与耐药性发生反复相关的程度，重新评估了先前报道的许多EGFRT790M突变以外的遗传耐药性机制的统计证据。通过对T790M和T790M队列的进一步对比，我们描绘了这两种不同抗性状态背后的基因组和转录改变。值得注意的是，这在T790M病例中显示了频繁和广泛的去分化和谱系可塑性。此外，我们探索了EGFRTKI耐药的免疫格局，显示许多T790M样本是“热”肿瘤，在一线EGFRTKI上进展时间较短，这表明在这组EGFRTKI耐药肿瘤中，免疫微环境具有靶向和调节作用。
最近的试验表明，与1GEGFRTKI相比，预先联合铂双联化疗和EGFRTKI、联合抗血管生成剂和EGFRTKI以及单独使用或Osirtinib可改善疗效。一项观察性研究还表明，在Osirtinib之后使用afatinib的序贯治疗策略可能会改善相当大比例的患者的结果。重要的是，一线Osirtinib在许多国家仍然没有得到报
本章未完，点击下一页继续阅读