774.敌人的敌人就是朋友(3/3)
/2GTKI治疗开始之前可能存在的三个躯干特征：EGFR外显子19缺失、WGD缺失和TP53改变(图4A)。使用贝叶斯方法，单个患者可以根据他们治疗前的分子基因型被分成不同的组，其发生EGFRT790M耐药的几率非常不同(图4B)。例如，在非WGD肿瘤中，发生T790M耐药性的概率在87.2到97.9之间，这可能意味着序贯治疗第一代/第二代到第三代EGFRTKI可能是这些患者(我们队列中11的患者)可行的临床策略。这些特征的预测能力需要在更大的队列中进一步验证。然而，这些结果说明了数据驱动的治疗算法是如何通过真实世界的证据得出的，并可能有助于为个别患者定义最佳的排序策略。
我们的研究首次对EGFRTKI耐药的基因组和转录图谱进行了全面和综合的分析。值得注意的是，我们的数据显示，到目前为止，血统的可塑性在一定程度上被低估了。尽管在TKI耐药后有1到3的患者有组织转化的报道，但我们发现在T790M肿瘤中，腺癌标志物(napsinA和tTF1)普遍丢失，同时非t乳亚型(PI和PP)明显富集。虽然缺乏配对的基线样本是我们研究的局限性，但与治疗单纯的EGFR突变的非小细胞肺癌的比较表明，腺癌谱系标志的丢失，特别是在T790M疾病中，可能代表了慢性EGFRTKI暴露导致的早期去分化事件。T790M疾病更显著的基因组改变有TP53突变(86比50)、3Q扩增(57比13)和MET改变(19比3)，这进一步导致了T790M的可塑性和耐药性。
临床上特别感兴趣的是T790M队列中的免疫热亚群，它代表了一组患者的TTP明显较短，其特征是GEP评分高，PDL1过度表达，以及富含趋化因子的免疫抑制微环境。与我们的发现一致，回顾性分析表明PDL1的高表达与低应答率和PFS之间的关系，提示“炎症性”TME介导对EGFRTKI的原发性耐药。最近，抑制EGFR信号被发现可以耗竭Treg和增加IFNγ信号，支持“炎性”的TME之间的联系，认为这是一种适应性变化，可能会削弱对靶向治疗的反应。我们的数据进一步表明，炎性的TME可能发生在原发或继发耐药时，并由CD8T细胞(肿瘤抗原特异性和/或旁观者)、Treg和MDSC可变地组成。最后，观察到IDO1的高表达，特别是在T790M免疫热肿瘤中，伴随犬尿氨酸的过度表达(KYNU；图2B)，暗示IDO途径在维持Treg激活和在肿瘤亚群中的免疫抑制环境中起作用。最近，通过对一系列癌基因驱动的非小细胞肺癌肿瘤的单细胞RNASEQ，Maynard和他的同事同样强调了IDO途径、免疫微环境和肺泡再生细胞特征在靶向治疗中的重要性。我们的数据扩展了这些观察，说明了治疗诱导的适应性细胞状态可能会受到基因组改变的影响，并表明癌细胞、免疫细胞群和趋化因子中EGFR依赖性和谱系可塑性之间存在复杂的相互作用。为了更好地阐明这些免疫介质的作用，前瞻性研究正在进行中。免疫检查点抑制，包括联合抗PD1和抗4治疗，在TKI耐药环境下的临床试验中显示明显缺乏疗效。除了正在努力评估腺苷轴的免疫抑制靶点，如腺苷2A受体(A2AR)、CD39和CD73，未来临床试验的合理靶点可能包括IDO、MDSC耗竭策略，如贝伐单抗或选择性抑制PI3Kγ。
我们的研究首次对EGFRTKI耐药的基因组和转录图谱进行了全面和综合的分析。值得注意的是，我们的数据显示，到目前为止，血统的可塑性在一定程度上被低估了。尽管在TKI耐药后有1到3的患者有组织转化的报道，但我们发现在T790M肿瘤中，腺癌标志物(napsinA和tTF1)普遍丢失，同时非t乳亚型(PI和PP)明显富集。虽然缺乏配对的基线样本是我们研究的局限性，但与治疗单纯的EGFR突变的非小细胞肺癌的比较表明，腺癌谱系标志的丢失，特别是在T790M疾病中，可能代表了慢性EGFRTKI暴露导致的早期去分化事件。T790M疾病更显著的基因组改变有TP53突变(86比50)、3Q扩增(57比13)和MET改变(19比3)，这进一步导致了T790M的可塑性和耐药性。
临床上特别感兴趣的是T790M队列中的免疫热亚群，它代表了一组患者的TTP明显较短，其特征是GEP评分高，PDL1过度表达，以及富含趋化因子的免疫抑制微环境。与我们的发现一致，回顾性分析表明PDL1的高表达与低应答率和PFS之间的关系，提示“炎症性”TME介导对EGFRTKI的原发性耐药。最近，抑制EGFR信号被发现可以耗竭Treg和增加IFNγ信号，支持“炎性”的TME之间的联系，认为这是一种适应性变化，可能会削弱对靶向治疗的反应。我们的数据进一步表明，炎性的TME可能发生在原发或继发耐药时，并由CD8T细胞(肿瘤抗原特异性和/或旁观者)、Treg和MDSC可变地组成。最后，观察到IDO1的高表达，特别是在T790M免疫热肿瘤中，伴随犬尿氨酸的过度表达(KYNU；图2B)，暗示IDO途径在维持Treg激活和在肿瘤亚群中的免疫抑制环境中起作用。最近，通过对一系列癌基因驱动的非小细胞肺癌肿瘤的单细胞RNASEQ，Maynard和他的同事同样强调了IDO途径、免疫微环境和肺泡再生细胞特征在靶向治疗中的重要性。我们的数据扩展了这些观察，说明了治疗诱导的适应性细胞状态可能会受到基因组改变的影响，并表明癌细胞、免疫细胞群和趋化因子中EGFR依赖性和谱系可塑性之间存在复杂的相互作用。为了更好地阐明这些免疫介质的作用，前瞻性研究正在进行中。免疫检查点抑制，包括联合抗PD1和抗4治疗，在TKI耐药环境下的临床试验中显示明显缺乏疗效。除了正在努力评估腺苷轴的免疫抑制靶点，如腺苷2A受体(A2AR)、CD39和CD73，未来临床试验的合理靶点可能包括IDO、MDSC耗竭策略，如贝伐单抗或选择性抑制PI3Kγ。